Использование машинного обучения и искусственных нейронных сетей в жизненном цикле лекарственных средств

Одним из направлений автоматизации работ по анализу и прогнозу тех или иных явлений можно назвать применение ИИ, работающего с большими данными, как более эффективной замены человеку в некоторых видах аналитической работы. Вычислительные системы теперь способны решать все больше процессов, за которые раньше отвечали люди. Кроме того, делают это качественнее и во многих случаях экономически эффективнее. В разработке ИИ существует обширная область — машинное обучение или machine learning (далее ML). Она изучает методы построения алгоритмов, способных самостоятельно обучаться. Это необходимо, если не существует четкого решения какой-либо задачи. В этом случае проще не искать правильное решение, а создать механизм, который сам придумает метод для его поиска. Нейросеть моделирует работу человеческой нервной системы, особенностью которой является способность к самообучению с учетом предыдущего опыта. Таким образом, с каждым разом система совершает все меньше ошибок.

Технологии ML актуальны в том числе и для фармацевтической отрасли. Они позволяют сократить риск при принятии решений при разработке новых ЛП и избежать неудач на поздних стадиях создания, в том числе на них основаны аналитика и компьютерное моделирование. Они успешно используются для анализа больших данных при оценке риска роста устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний к воздействию антибактериальных ЛП. В фармацевтической и медицинской областях начали создавать БД, которые могут быть полезны для обучения нейросетей. Предполагается, что накопление актуальной информации о здоровье и лечении заболеваний даст толчок к активному применению ИИ в фармакологии и фармацевтике.

Периодическое отсутствие на рынке необходимых ЛС является общемировой проблемой общественного здравоохранения. Актуально применение технологий ML для совершенствования данной проблемной области. Научные данные о методах мониторинга и предотвращения недостатка ЛС ограничены, однако в ряде публикаций эта проблема уже изучалась. 

Например, с 2016 года целевая группа, созданная EMA, рассматривает вопросы доступности, включая ЛС, которые разрешены, но не продаются, и сбои в цепочке поставок, чтобы улучшить непрерывность поставок ЛС по всей Европе. Это основано на усилиях EMA с 2012 года по совершенствованию процессов для устранения нехватки ЛС, вызванного несоблюдением надлежащей производственной практики (GMP). По данным FDA, нехватка ЛС может возникать по многим причинам, включая производственные проблемы и проблемы с качеством, задержки и прекращение производства. Производители предоставляют FDA большую часть информации о нехватке ЛС, и агентство тесно сотрудничает с ними, чтобы предотвратить или уменьшить влияние дефицита. В октябре 2019 года FDA выпустило отчет «Нехватка лекарств: первопричины и возможные решения», в котором предпринята попытка выявить первопричины и дать рекомендации, которые помогут предотвратить и уменьшить нехватку ЛС. Рекомендации были основаны на информации, полученной от государственных и частных заинтересованных сторон на состоявшемся в ноябре 2018 года совещании целевой группы по проблеме нехватки ЛП с участием заинтересованных сторон, а также анализа данных FDA и опубликованных исследований.

Одним из наиболее совершенных методов мониторинга недостаточности ЛП является внедрение технологии сбора первичных данных в цифровом виде. Это позволяет использовать дальнейшие системы ML на основе ИНС для их анализа.

Возможность применения технологии ML и ИНС для мониторинга дефицита ЛП ранее исследована не была.

Машинное обучение — это технология, позволяющая ИИ автоматически самостоятельно изучать предыдущий опыт без использования программирования.

Его применение встречается практически во всех сферах жизни человека. Для его работы необходимо создать БД, объединенную кластерами и имеющую причинно-следственную связь друг с другом. Использование опыта и знаний научного сообщества о методах взаимодействия и установление зависимостей между ними позволяет приблизиться к точным результатам глубокого обучения.

Хорошие результаты были продемонстрированы на моделях ИНС для диагностики психических расстройств, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона. Многослойные модели персептрона (математическая или компьютерная модель восприятия информации) используются для прогнозирования риска остеопороза. Выводы и генерализованная регрессия используются для диагностики гепатита.

Нейронная сеть представляет собой серию алгоритмов, целью которых является распознавание основных связей в наборе данных посредством процесса, который имитирует работу мозга.

Для разработки и выпуска на рынок нового уникального ЛП или новой комбинации ЛС требуется проведение фармакологических и токсикологических исследований. Они включают в себя подтверждение качества, эффективности и безопасности. Исследования проводятся сначала в экспериментальной лаборатории, затем переходят в фазу ДКИ и далее проводятся КИ. Данные изыскания являются одной из наиболее затратных стадий жизненного цикла как с финансовой точки зрения, так и временной. Одним из самых актуальных путей повышения доступности для пациентов современных, более эффективных и безопасных ЛП можно назвать сокращение затрат на фармакологические исследования без снижения их качества.

Фармакологические исследования потенциальных ЛП в экспериментах на лабораторных животных играют одну из наиболее значимых ролей в жизненном цикле. На этом этапе разработчики получают полезные данные об эффективности и безопасности исследуемых соединений, что обуславливает саму возможность дальнейшего их применения у человека. Исследования определяют терапевтическую дозировку, позволяющую избежать токсических эффектов и обеспечить максимальную эффективность.

Одна из основных причин интереса к ИИ – это снижение затрат на разработку ЛС. Исследование, опубликованное Массачусетским технологическим институтом (MIT), показало, что только 13,8% ЛС успешно проходят клинические испытания. Разработчик должен планировать потратить в среднем 1,3 миллиарда долларов за новое ЛС, чтобы завершить весь процесс клинических испытаний и получить одобрение регулятора.

При разработке ЛС ИИ помогает при первоначальном скрининге лекарственных соединений для определения вероятности успеха при выводе на рынок, основанной на фармакологических факторах. Технологии секвенирования РНК и ДНК нового поколения помогают быстрее находить мишени и индивидуально подбирать ЛС для отдельных пациентов. Также системы на основе ИИ участвуют в открытие целевых, фенотипических ЛП, а также ЛС действующих на многие мишени одновременно.

ИИ используется, чтобы уменьшить вероятность отрицательных результатов доклинических испытаний. Теперь исследователи используют ИИ для упрощения сбора данных и выбора объектов доклинических тестов. Сбор и анализ данных являются неотъемлемой частью медицинских исследований, и исследователю-человеку невозможно следить за всей доступной информацией. Однако с помощью инструментов ИИ, таких как глубокое обучение и ML, можно анализировать, выбирать закономерности и связывать соответствующие данные, которые могут привести к открытию ЛС. ИИ можно использовать для автоматизации процесса доклинического анализа медицинских изображений и образцов ЛС.

Технологии ИИ достигли уровня зрелости, который позволяет использовать их в реальных условиях для оказания помощи лицам, принимающим решения. ИИ обладает потенциалом трансформировать ключевые этапы проведения клинических испытаний, начиная с подготовки исследования и заканчивая его выполнением, и как следствие, повышая показатели успешности исследования и снижая нагрузку на исследователей. Применение ИИ позволяет проводить определение подходящего кандидата для испытаний на основе истории болезни и состояния заболевания, а также дополнительных атрибутов, таких как демографические данные и этническая принадлежность, чтобы представить наиболее подходящий пациентов. Реальные данные (RWD) и реальные доказательства (RWE) играют все более важную роль в принятии решений в области здравоохранения. Использование компьютеров, мобильных устройств, носимых устройств и других биосенсоров для сбора и хранения огромных объемов данных, связанных со здоровьем, быстро ускоряется. Эти данные могут позволить фармацевтическим компаниям лучше разрабатывать и проводить клинические испытания и исследования в медицинских учреждениях, чтобы отвечать на вопросы, которые ранее были невозможны. Кроме того, с развитием сложных новых аналитических возможностей фармацевтические компании могут лучше анализировать эти данные и применять результаты исследований для разработки и регистрации медицинской продукции.

Процедура подготовки регистрационного досье подразумевает сбор необходимых административных и документов, а также обобщение результатов проведенных исследований качества, безопасности и эффективности ЛС. В дополнение к ранее описанным возможностям технологии ИИ позволяют интеллектуальный анализ текста и автоматизирует представление результатов исследований. Международные регуляторные органы уже принимают правила, регулирующие участие ИИ в подготовке результатов аналитических исследований.

Фармацевтическое производство — еще одно направление внедрения инновационных технологий. Подход «качество за счет дизайна» (QbD) — это методология, используемая для повышения качества продукции и характеризующаяся четко определенной дорожной картой. ИНС при разработке тестируемого ЛП на основе QbD были успешно применены для поддержки установления норма для контроля качества ЛС и пределов для контролируемых параметров технологического процесса. Это достигается за счет связывания разработки рецептуры ЛП с характеристиками in vitro и положительными клиническими результатами, полученными в области биоэквивалентности. 

Непрерывное производство фармацевтических препаратов — еще один новый подход в фармацевтической промышленности. Уровень контроля отклонений позволяет осуществлять адекватный мониторинг процесса с помощью глубокой нейронной сети (DNN), при этом критические параметры процесса могут быть идентифицированы на более высоком уровне понимания процесса. Синергия между анализом производственных процессов и внедрением ИИ создает систему мониторинга непрерывной производственной линии. Собираемые данные и результаты анализа позволяют быть уверенными в качестве выпускаемой продукции.

Прогнозирование эпидемий стало одним из наиболее актуальных направлений применения ИИ в здравоохранении на фоне COVID-19. Технологии ML и ИИ применяются для мониторинга и прогнозирования вспышек эпидемий или сезонных заболеваний во всем мире. Прогноз помогает спланировать производственные мощности и цепочку поставок, чтобы получить запасы в нужное время и в нужном количестве на основе предполагаемого уровня заболеваемости.

Периодическая нехватка основных ЛС на рынке является глобальной проблемой общественного здравоохранения. Использование многослойных нейронных сетей для мониторинга дефицита ЛС позволит перевести прогностический аппарат с уровня эмпирических наблюдений на методологию научного прогнозирования на основе современных цифровых технологий. Анализ и прогнозирование, а также моделирование современной системы ЛО в целевом состоянии.

Помимо внедрения в диагностику, ИИ может быть полезен в клинической практике в качестве инструмента для персонализации лечения, поддержки принятия решений о терапии и контроля назначения нескольких ЛС одновременно. Учитывая, насколько важны анализы с большим объемом данных для выявления соответствующих целей вмешательства и стратегий лечения пациента, ИИ может сыграть важную роль в разработке персонализированных ЛС. Машинное обучение теперь используется и для прогнозирования результатов лечения COVID-19.

Автоматизация обработки обоснований эффективности и безопасности ЛС представляет собой значительную возможность повлиять на одну из затратных статей бюджета компании, на фармаконадзор. Расширение доступа к ресурсам в цифровой форме и внедрение электронных медицинских карт (ЭМК) позволило использовать методы ИИ для фармаконадзора. Постмаркетинговый фармаконадзор опирается на различные источники данных, такие как молекулярные, химио-информационные и клинические базы данных, а также на социальные сети и биомедицинскую литературу. Методы обработки естественного языка (NLP) на основе глубокого обучения, включая встраивание слов и механизмы внимания, являются предпочтительными методами для извлечения взаимосвязей между ЛС и нежелательным явлением (НЯ) в текстовых данных.

Целью внедрения цифровых систем, в том числе, основанных на ИИ, является автоматизация процессов выполнения лабораторных работ. Цифровые системы заменяют бумажные протоколы. Числовые данные и параметры, а также содержимое протоколов необходимо вносить в программах таких Microsoft Excel, Graph Pad Prism и другие для анализа, но этот процесс является продолжительным и затратным по времени, поэтому использование первичной электронной документации позволит и сохранить первичный материал, как подтверждение проведения данного исследования, так и моментально перевести в другие программы для одновременного их анализа. Также имеется возможность индексирования содержимого протоколов и ускорение использования полученных данных.

Первичные электронные протоколы лабораторных исследований разрешают проблему создания первичного субстрата для глубокого анализа путем ИНС и ML. Применение данной методики научным сообществом в своей практике позволит ускорить процесс научных исследований, а также спрогнозировать успешность выполнения научной работы. Это создает возможность экономии финансовых ресурсов. 

Другим направлением в рамках данного вопроса является создание электронной системы индексации не только заголовков научных статей, но их содержимого, в основе которых будет лежать определенный язык программирования с множеством словарей и создание BigData с возможностью мета-анализа результатов научных работ. 

Анализ естественного языка можно разделить на категории: количественные методы, основанные на более простом принципе «мешка слов», и более сложные методы понимания естественного языка. Мешок слов — это упрощенная модель, используемая при обработке естественного языка и поиске информации. В этой модели текст представлен как неупорядоченный набор слов без учета грамматики и даже порядка слов. Рассматривается упрощающее предположение о том, что эти переменные независимы. Поскольку эти методы в основном основаны на подсчете слов в качестве признаков, возникают проблемы с текстом медицинской направленности из-за того, что разные представления признака будут учитываться как одна и та же особенность. Обработка естественного языка позволяет анализировать текст и извлекать из контента метаданные, такие как концепции, сущности, ключевые слова, категории, тональность, эмоции, отношения, семантические роли и синтаксис. Потребуется создать конвейер для очистки текста, автоматического обнаружения и исправления ошибок нечетких слов, сокращений, нормализацией единиц измерения, нормализацией форматов даты и времени, извлечением и дефаззификацией текста (процесс нахождения обычного «четкого» значения для каждой из выходных лингвистических переменных множества). Используется несколько инструментов Токенизаторы, Сегментеры, Парсер дерева, Парсеры зависимостей. В книге «Понимание текста с нуля» Сян Чжан и Янн ЛеКун демонстрируют, что CNN могут достичь выдающейся производительности без знания слов, фраз, предложений и любых других синтаксических или семантических структур в отношении человеческого языка. В работе Peilu Wang, Yao Qian, Frank K. Soong, Lei He и Hai Zhao тегирование части речи с помощью рекуррентной нейронной сети с двунаправленной долгосрочной памятью (LSTM), модель для части речи (POS) было представлено тегирование.

В статье «Генерация естественного языка, перефразирование и обобщение отзывов пользователей с помощью рекуррентных нейронных сетей» авторы демонстрируют модель рекуррентной нейронной сети (RNN), которая может генерировать новые предложения и резюме документов. Трансформаторы предназначены для обработки последовательных данных, таких как естественный язык, для таких задач, как перевод и обобщение текста. Поскольку модель Трансформер способствует большему распараллеливанию во время обучения, она позволяет проводить обучение на больших наборах данных, чем это было возможно до того, как она была введена. Это привело к разработке предварительно обученных систем, таких как BERT (двунаправленные представления кодировщика от трансформаторов) и GPT (генеративный предварительно обученный преобразователь). Они были обучены с использованием огромных наборов данных общего языка, таких как Wikipedia Corpus, и которые могут быть точно настроены к конкретным языковым задачам. Многие предварительно обученные модели, такие как GPT-2, GPT-3, BERT, XLNet и RoBERTa, демонстрируют способность Трасформеров выполнять широкий спектр таких задач, связанных с NLP, и обладают потенциалом для поиска реальных приложений в суммировании документов, генерация документа, распознавание именованных сущностей (NER).

Мишени для ЛС — это молекулярные структуры, аномальная активность которых, связанная с заболеванием, может быть изменена ЛС, улучшая здоровье пациентов. Алгоритмы ML, которые широко используются при открытии ЛС — это случайный лес (RF), наивный байесовский метод (NB) и машина опорных векторов (SVM), а также другие методы. Извлечение знаний из большого количества неструктурированной информации — одно из преимуществ данных методов. 

Во-первых, ИИ генерирует миллионы потенциальных новых молекул, соответствующих определенным спецификациям. Затем платформа ML, чтобы предсказать, какие соединения будут активны в отношении сотен тысяч белков мишеней. Затем третий уровень алгоритмов, называемый активным обучением, автоматически определяет приоритеты, какие соединения исследователи должны создать и протестировать. Эти процессы позволяют ученым точно разработать ЛС, одновременно выполнив большое количество задач проектирования с использованием ИИ. Анализ главных компонентов (PCA) может использоваться для уменьшения количества анализируемых параметров извлеченных объектов. Принимая во внимание эти свойства, молекулярные представления, используемые в алгоритмах разработки ЛС на основе ИИ, включают молекулярный отпечаток пальца, строку упрощенной молекулярной входной линии (SMILES), измерения потенциальной энергии (например, из расчетов ab initio), молекулярные графики с различными весами для атомов или связей, кулоновских матриц, молекулярных фрагментов или связей, координат атомов в 3D, электронной плотности вокруг молекулы или их комбинаций. Эти входные данные используются на этапе обучения DNN и могут обрабатываться разными DNN на разных этапах, и особенно на этапе генерации и прогнозирования. Эта процедура может облегчить обучение с подкреплением (RL). В типичном исследовании этап генерации DNN принимает входные данные SMILES и обучается производить химически осуществимые строки SMILES, тогда как этап прогнозирования обучается свойствам молекул. Хотя два этапа изначально обучаются отдельно с помощью контролируемых алгоритмов обучения, к результату может быть применена систематическая ошибка, когда два этапа обучаются совместно, награждая или штрафуя определенные параметры друг у друга.

Пандемия COVID-19 создала потребность оценивать новые химические и биологические объекты как потенциальные терапевтические средства для инфекции SARS-CoV-2. Переназначение ранее разработанных ЛС, одобренных для несвязанных с COVID-19 состояний, широко предлагается в качестве терапевтического подхода против COVID-19. При этом может использоваться интеллектуальный анализ текста на основе словарей в сочетании со специализированным ИИ или машинным обучением (ML), например, таким как BioBERT (двунаправленная модель представления биомедицинского языка). Полносвязная нейронная сеть с прямой связью (FNN) — это архитектура, в которой искусственные нейроны подключаются слой за слоем от входных объектов к выходным значениям. Вес связан с каждым соединением и оптимизируется за счет минимизации потерь прогнозирования выходных значений за счет обратного распространения ошибки на обучающих выборках. FNN может использоваться для классификации ЛС в фармацевтические терапевтические классы на основе векторов транскриптомного профиля ЛС. Классификация с применением ИИ может быстро обнаруживать ЛС, которые могут бороться с новыми заболеваниями (такими как Covid-19), а также с существующими заболеваниями.

Например, модель, основанная на сверточной нейронной сети (CNN) и многослойном перцептроне (MLP), рассматривает последовательности опорных точек как одномерные изображения или линии нуклеотидных оснований и определяет паттерны оснований и потенциальные взаимодействия между этими основаниями для прогнозирования. Другая модель основана на обработке естественного языка (НЛП) и рассматривает каждую основанную на РНК последовательность как «фразу», состоящую из шаблонов «слов», в конечном итоге узнавая, как определенные слова соединяются в связную фразу.

Алгоритмы ИИ могут ускорить проведение клинических испытаний, автоматически определяя подходящих субъектов, обеспечивая правильное распределение по группам участников исследования и предоставляя систему раннего предупреждения для клинических испытаний, которые не дадут значимых результатов. Алгоритмы ИИ могут использоваться для проверки данных на достоверность (ошибочный ввод), полноту (закономерность и объем отсутствующих данных), систематические ошибки (репрезентативность данных) и своевременность (данные, отражающие текущую практику). Другой способ использования ИИ в клинических испытаниях основан на RWD. Система на основе ИИ может включать пациентов в исследование, профилировать их (например, с помощью секвенирования ДНК, протеомики, метаболомики и т.д.). Затем система будет использовать RWD для сопоставления ЛС, рассматриваемых в исследовании, с патологиями, идентифицированными при профилировании. Стратегии сопоставления ЛС с профилями пациентов в этих исследованиях могут быть основаны на анализе больших соответствующих наборов данных с помощью ИИ и ML. Данные алгоритмы могут в дальнейшем использоваться для поддержки электронной версии мониторинга исследования, тем самым обеспечивая правильность данных и безопасность пациентов; таким образом снижается потребность в дорогостоящем мониторинге исследования на месте проведения. Кроме того, данные ЭМК могут быть объединены с другими типами RWD, такими как геномика и сообщения о проблемах пациентов. Данные могут быть добыты с помощью методов ИИ и ML, чтобы создать более полную картину для открытия ЛС и биомаркеров [145]. OpenAI создали мощную модель обработки, GPT-3, которая может создавать текст, похожий на результат работы человека. Предлагается использовать GPT-3 для клинических исследований, например, для создания регулируемой FDA электронной формы отчета о болезни (eCRF) на основе протокола КИ. Программный интерфейс приложения(далее API) для языковой модели GPT-3 позволяет пользователям, участвующим в клинических испытаниях, гораздо быстрее создавать несколько приложений на базе одной и той же базовой технологии, например, создавать исследования или вносить поправки в протокол.

ИИ можно обучить на наборе данных, содержащем изображения результатов применения ЛС к нескольким культурам клеток. Или классификация изображений может использоваться в клинических испытаниях для обработки медицинских изображений. Наиболее распространенными видами алгоритмов классификации изображений ML являются K-ближайшие соседи, машины опорных векторов, многослойные персептроны. Наиболее часто используемым алгоритмом классификации изображений в последнее время является CNN. CNN — это настраиваемые версии нейронных сетей, которые объединяют многослойные нейронные сети со специализированными слоями, которые способны извлекать функции, наиболее важные и релевантные для классификации объекта. CNN могут автоматически обнаруживать, генерировать и изучать особенности изображений. Это значительно снижает необходимость вручную маркировать и сегментировать изображения, чтобы подготовить их для алгоритмов ML. У них также есть преимущество перед сетями MLP, потому что они могут иметь дело с невыпуклыми функциями потерь.

Персонализированная медицина или более эффективное лечение, основанное на индивидуальных данных о здоровье в сочетании с прогнозной аналитикой, также является актуальной областью исследований и тесно связано с улучшением оценки заболеваний. В настоящее время эта сфера деятельности управляется контролируемым обучением, которое позволяет врачам выбирать, например, из более ограниченных наборов диагнозов или оценивать риск для пациента на основе симптомов и генетической информации. Например, анализ информации о последовательности ДНК, полученной от человека, анализ на основе ИИ может значительно облегчить постановку генетического диагноза заболевания. Разработка многофункциональных платформ ML для извлечения, агрегации, управления и анализа клинических данных может поддержать врачей за счет эффективной стратификации субъектов для понимания конкретных сценариев и оптимизации принятия решений. Внедрение ИИ в здравоохранение может привести к значительным улучшениям для предоставления данных в реальном времени, более персонализированной и популяционно адаптированной медицины с меньшими затратами.

Некоторые из основных причин ошибок в ЛО связаны с заказами на ЛС, неразборчивый почерк, неправильный выбор ЛП, выбранный из раскрывающегося меню, путаницей с ЛС с одинаковыми названиями, путаницей с похожей упаковкой между ЛП и единицами измерения. Ошибки при приеме ЛС могут быть вызваны с человеческими ошибками, но часто они возникают из-за неисправной системы с неадекватным резервным копированием для обнаружения ошибок. Аналитика больших данных и алгоритмы ML для анализа больших данных ЭМК могут быть использованы для изучения того, как врачи лечат пациентов в реальных условиях. Технология ИИ может проверять корректность назначения ЛП во время отпуска и приема.

Технологии ML и ИИ также применяются для мониторинга и прогнозирования вспышек эпидемий по всему миру на основе данных, собранных со спутников, исторической информации в Интернете, обновлений в социальных сетях в режиме реального времени и других источников. Машины опорных векторов и ИНС использовались, например, для прогнозирования вспышек малярии с учетом таких данных, как температура, среднемесячное количество осадков, общее количество положительных случаев и другие данные.

В Российской Федерации с 1 августа 2015 года вступил в действие Государственный стандарт Российской Федерации (ГОСТ) 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики» (GLP), согласно которому установлены принципы для исследования ЛС в ДКИ с использованием компьютеризированных систем.

Цифровые системы медицинского и фармакологического назначения должны не только предоставлять возможность их регистрации, но и дальнейшей обработки с использованием сложных математических формул и привлечением медицинской статистики.  Распространены в системе медицинского обслуживания программа 1С, работа которого ограничивается бухгалтерскими задачи.

Внедрение методов глубокого обучения (совокупность методов ML с учителем, с частичным привлечением учителя, без учителя, с подкреплением, основанных на обучении представлениям, а не специализированным алгоритмам под конкретные задачи) c применением различных методов классификации и кластеризации информации поможет усовершенствовать возможности ДКИ в поиске подходящей комбинации ЛП в лечении самых различных патологии человека. Также данная технология может стать вспомогательным инструментом в дальнейшем изучении действии ЛП на организм и выявлении новых мишеней их действия.

(c) Константин Кошечкин